Produzido em colaboração com hivandhepatitis.com
Publicado: 03 de Março de 2017
Um novo tipo de fármaco antirretroviral que interfere na montagem e desmontagem da cápside do HIV, que encerra o plano genético do vírus, pode oferecer uma nova opção de tratamento potente e de longa duração se continuar a parecer promissor em estudos maiores, de acordo com Uma apresentação na Conferência sobre Retroviruses e Infecções Oportunistas (CROI 2017) no mês passado em Seattle.
Embora a terapia anti-retroviral atual seja eficaz e bem tolerada para a maioria das pessoas com HIV, novas drogas que funcionam de diferentes maneiras oferecem mais opções para elaborar regimes otimizados, especialmente para pessoas com experiência em tratamento com vírus altamente resistentes. Os fármacos injetáveis de ação prolongada podem ser mais convenientes para algumas pessoas e podem melhorar a adesão. Nenhum medicamento para o HIV com um mecanismo de ação inovador foi aprovado desde os inibidores da integrase há uma década.
Winston Tse apresentou resultados do programa de desenvolvimento de dez anos de inibidores da cápside da Gilead Sciences, incluindo o promissor candidato GS-CA1 - o primeiro inibidor da cápside a entrar em estudos pré-clínicos.
A proteína da cápside p24 do HIV desempenha um papel essencial no ciclo de vida viral, formando uma estrutura em forma de cone composta por hexâmeros, ou subunidades de seis partes, que encerra o genoma viral, o Dr. Tse notado como fundo.
Estudos laboratoriais iniciais levaram à descoberta de uma nova classe de inibidores da cápside do HIV "exquisitamente potentes" e metabolicamente estáveis, com perfis farmacocinéticos promissores.
Os testes de ligação e montagem da cápside, juntamente com os raios X da estrutura cristalina dos candidatos aos inibidores da cápside, permitiram aos pesquisadores escolher os que mais se ligavam ao HIV. Eles selecionaram GS-CA1, que se liga a um local altamente conservado na interface de duas moléculas adjacentes dentro de um hexâmero de cápside.
Embora concebidos para atingir a montagem da cápside, os investigadores descobriram que o inibidor actua em múltiplos passos no ciclo de replicação viral, interferindo na montagem da cápside necessária para a maturação do virião de fase tardia (partícula viral), bem como funções que ocorrem após a entrada numa célula hospedeira tais como a desmontagem da cápside e o movimento do material genético viral para o núcleo da célula.
Utilizaram-se linhas de células humanas de laboratório para testar a potência antiviral e resistência a fármacos. O GS-CA1 é um inibidor altamente potente da replicação do HIV-1, com uma concentração eficaz média de 50% (EC50) de 140 picomolar em células mononucleares do sangue periférico. Dr Tse disse que isso era "pelo menos uma ordem de magnitude mais potente" do que anti-retrovirais existentes.
O GS-CA1 demonstrou potência semelhante contra múltiplos isolados clínicos de HIV-1 de pessoas com todos os principais clados virais. Mantiveram actividade total contra mutantes virais resistentes a todas as classes anti-retrovirais aprovadas. Também demonstrou atividade menos potente contra HIV-2.
Embora GS-CA1 tivesse uma barreira elevada à resistência, os investigadores poderiam induzir a resistência se tentassem, Dr. Tse disse, tendo por resultado as mutações inibidoras únicas da cápside (L56I, M66I, Q67H, N74D e A105E) que pareceram ter a aptidão reduzida.
Foi realizado um extenso metabolismo e perfil farmacocinético, mostrando que o GS-CA1 é removido lentamente do corpo e tem uma meia-vida longa. Isto faz com que pareça adequado para administração parentérica de libertação lenta, ou injecções de ação prolongada.
Passando para estudos em animais, uma única injecção subcutânea de GS-CA1 administrada a ratos manteve níveis plasmáticos elevados de fármaco bem acima da concentração eficaz durante dez semanas. Gilead pretende passar para ensaios humanos usando baixas doses de injeções administradas não mais de uma vez por mês, Dr. Tse disse.
Até agora GS-CA1 não mostrou qualquer citotoxicidade mensurável em células alvo. O objetivo da empresa é prosseguir com estudos toxicológicos e entrar em fase 1 de ensaios clínicos em 2018, de acordo com um comunicado de imprensa da Gilead.
http://www.aidsmap.com/New-HIV-capsid-inhibitors-show-high-potency-and-prolonged-activity-in-early-studies/page/3121280/
CB
Nenhum comentário:
Postar um comentário